Определянe на варианти, свързани с карциногенеза и фармакогенетични ефекти при рак на бял дроб и щитовидна жлеза
thumbnail.default.placeholder
Дата
2019-03-06
Автори
Хамуде/Hamude, Зора Акрам/Zora Akram
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Резюме
Цел и задачи *****
Цел ***
Целта на дисертационния труд е да се характеризират генетични варианти при два типа карциноми – недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК) и фамилен папиларен тироиден карцином (ФПТК) с TruSight Cancer panel и да се определят фармакогенетични дефекти, свързани с ефективността на химиотерапията и прицелната терапия с тирозин киназни инхибитори. ***
Задачи ***
1. Да се секвенират с TruSight Cancer Sequence panel туморни ДНК проби от пациенти с НДКБК ;
2. Да се характеризира типа, честотата и клиничното значение на генетичните варианти при НДКБК и да се определят фармакогенетични варианти, свързани с ефективността на химиотерапията чрез използване на базата данните «PharmGKB»;
3. Да се секвенират с TruSight Cancer Sequence panel ДНК проби, изолирани от периферна кръв на пациенти с ФПТК;
4. Да се характеризира типа, честотата и клиничното значение на генетичните варианти при ФПТК и да се определят фармакогенетични варианти, свързани с ефективността на химиотерапията чрез използване на базата данните «PharmGKB»;
5. Да се характеризират с PCR в реално време типовете мутации в EGFR гена в туморни ДНК проби от пациенти с НДКБК за избор на подходяща таргетна терапия. ***** Summary *****
Determination of variants associated with carcinogenesis and pharmacogenetic effects in lung cancer and thyroid cancer ***
This thesis aims to identify pharmacogenetic variants in two types of cancer patinets (non-small cell lung cancer and papillary thyroid cancer) by using NGS technology. Pharmacogenetic studies target on predicting the response of tumor tissue to standard therapy by genetic profiling and thus choosing the most appropriate drug at optimal dosages for each patient. Aditionaly, pharmacogenetics have the potential to elucidate adverse drug reactions and the positive influence of the drugs based on the genetic profile of the patients. Lung cancer and thyroid cancer are both from the most common cancers worldwide.
Lung cancer is divided into two types: Small cell lung cancer (SCLC) and non-small-cell lung cancer (NSCLC). Non-small cell carcinoma is about 85% of lung cancer, while small cell carcinoma is the other 15%. Somatic mutations in NSCLC are detected in TP53, EGFR and KRAS genes. Mutations in the TP53 gene leds to a modified p53 protein, in result the modifie p53 can’t bind to the DNA molecule and can’t regulate cell proliferation proparlly, which allows damaged DNA to accumulate in cells. Mutations in the EGFR and KRAS genes result in the translation of pathologically activated proteins, resulting in continuous cell signal for proliferation.
The cases of papillary thyroid carcinoma (PTC) are increasing, thus makes it the predominant endocrine carcinoma. In papillary thyroid carcinoma, mutations in RET, RAS and BRAF genes are associated with the loss of ability to accept iodine.
The studies gathered in this dissertation explore genetic variants and mutations in NSCLC and PTC using NGS technology and real-time PCR analysis to determine pharmacogenetic variants related to the efficiency of the chemotherapy and target therapy with tyrosine kinase inhibitors. We performed DNA analysis on 581 samples (569 patients with NSCLC and 12 patients with PTC). DNA from NSCLC samples were extracted from formalin–fixed paraffin-embedded tissue and DNA from PTC samples were extracted from blood. Samples of 18 NSCLC and 12 PTC were sequenced by Illumina-MiSeq instrument using TruSight cancer panel of 94 genes and 284 SNPs. The results were analyzed using pharmgkb database (https://www.pharmgkb.org/) for SNP variants associated with sensitivity to certain drugs. We evaluate the presence of active EGFR mutations in 551 of NSCLC samples. To determine the types and the frequency of EGFR mutations and their association with smoking status, sex and histology we used real-time PCR (polymerase chain reaction) method. EGFR mutations were found in 55 NSCLC samples (10%). The frequency of EGFR mutations was greater for females versus males (27,1% versus 3,9%, P < 0.001), for never smokers 15% versus smokers 6,8% with P < 0.003, and the frequency for adenocarcinomas versus other histological types (squamous cell carcinoma and others) are 14,9% versus 5,1%; P < 0.001
Описание
Дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен “ДОКТОР”;
Област на висше образование: „Природни науки, математика и информатика ”, Шифър 4.3.,
Професионално направление: „Биологически науки ” ;
Докторска програма: „Генетика”.
НАУЧНИ РЪКОВОДИТЕЛИ: ЧЛ. КОР. ПРОФ. Д-Р ДРАГА ТОНЧЕВА, ДБН,
ДОЦ. Д-Р САВИНА ХАДЖИДЕКОВА, ДМ,
НАУЧЕН КОНСУЛТАНТ: ДОКТОР РАДА СТАНЕВА, ДБ
Ключови думи
недребноклетъчен белодробен карцином-генетика; фамилен папиларен тироиден карцином - генетика; секвениране; TruSight Cancer Sequence panel; ефективност на терапията. , non-small cell lung cancer - genetics; papillary thyroid cancer - genetics; DNA-sequencing; TruSight Cancer Sequence panel; therapy effectiveness