Молекулни характеристики на идиопатична генерализирана епилепсия и синдромни епилепсии с ранно начало в България
thumbnail.default.placeholder
Дата
2014-11-05
Автори
Киров/Kirov, Андрей Венциславов/Andrey Ventsislavov
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Резюме
ЦЕЛ И ЗАДАЧИ: ЦЕЛ на настоящия дисертационен труд е изясняване приноса на микроделеции в
хромозомен регион 15q13.3 за фенотипна изява на идиопатична генерализирана
епилепсия и изследване молекулните характеристики на синдромни епилепсии с
ранно начало при български пациенти.
ЗАДАЧИ
1. Идиопатична генерализирана епилепсия (ИГЕ)
· Въвеждане и оптимизиране на методи за анализ на делеции и дупликации в региона
на 15-та хромозома (15q13.3).
· Проспективен подбор на пациенти с ИГЕ съгласно съвременната номенклатура.
· Приложение на разработените методи за диагностика при подбраната група
български пациенти с ИГЕ.
· Сравнение на получените резултати с публикуваните данни.
2. Синдром на Rett (RTT)
Подбор и класификация на пациенти с класически и атипичен синдром на Rett в
зависимост от наличие или отсъствие на епилепсия.
Скрининг за мутации в MECP2 гена при подбраната група пациени.
Генотип-фенотипни корелации при изследваните пациенти: мутации в MECP2 гена и
епилепсия.
· Провеждане на допълнителни изследвания в други гени при генетично неизяснените
пациенти.
· Модификация на системния подход за молекулярно-генетична диагностика при
пациенти с RTT.
· Сравнение на получените резултати с публикуваните данни.
3. Eпилептични енцефалопатии (ЕЕ)
· Подбор и класификация на пациенти с клинична диагноза ЕЕ съгласно съвременната
номенклатура.
· Въвеждане и оптимизиране на методи за анализ на гените PCDH19 и CDKL5,
мутации в които са асоциирани с ЕЕ.
· Приложение на разработените методи за диагностика при група пациенти с ЕЕ.
· Изработване на системен подход за молекулярно-генетична диагностика при
пациенти с ЕЕ.
· Сравнение на получените резултати с публикуваните данни.
2.2.4. Обобщение на получените резултати.***** SUMMARY: Epilepsy is one of the most common diseases in people with frequency of 3%. Some large
epidemiological researches showed that 5% of the epilepsy patients have close relative with
epilepsy.
The present study was focused on clearing the molecular genetics defects causing
Idiopathic generalized epilepsy (IGE) and early onset syndromic epilepsy.
IGE is a group of different epilepsies with different clinical manifestation and represent
20-30% of all epilepsy diseases. IGE is polygenic diseas, although family monogenic cases are
reported. Some of the genetic changes causing IGE are copy number variations (CNVs) of genes
localized on chromosome region 15q13.3. These changes higher the probability to manifest
epilepsy
Rett syndrome (RTT), is the most common cause for X-linked mental retardation in
female patients. Epilepsy is manifested in 70 to 90% of the cases with typical RTT. RTT is cause
by de novo mutations (point mutation and large deletions) of the MECP2 (methyl-CpG binding
protein 2). In rare cases it is cause by mutations in the genes CDKL5 (cyclin dependent kinase-like
5) and FOXG1 (Forkhead G1).
In the spectrum of early onset syndromic epilepsies are early onset epileptic
encephalopathy (EEIE). This is a group of rare disease causing cognitive impairment and other
brain function disturbances.
The present study was focused on EEIE types 2 and 9, which are associated with CDKL5
and PCDH19 gene mutations.
In the present study, molecular genetic testing was performed in 152 patients with epilepsy
and/or intellectual disability. Based on their clinical symptoms the patients were separated in 3
groups: IGE (100 patients), RTT (27 patients) and EEIE (15 patients).
The present study was focused on screening for genetic mutation in the MECP2, CDKL5,
FOXG1 and PCDH19 genes and deletions/duplication in chromosome region 15q13.3.
In the IGE group 1 (1%) deletion in 15q13.3 region was detected - [15q13.2 - MTMR15,
TRPM1, KLF13, CHRNA7 – 15q13.4]. In the same group 1 (1%) duplication of the CHRNA7 gene
was also detected. Both CNVs was confirmed by arrayCGH.
37 RTT patients were tested for the MECP2 gene mutation. In addition 39 patients from a
previous study were added to the group so all Bulgarian RTT patients that have been genetically
tested were included in this group.
The molecular genetic testing of the MECP2 gene detected 75% mutations in typical RTT
patients with epilepsy, 33% mutations in the typical RTT patients without epilepsy and 14,3%
59
mutations in the group of atypical RTT patients with epilepsy. In total MECP2 mutations were
detected in 40% of all RTT patients. In addition some of the RTT patients in dependence of the
manifested clinical symptoms were genetically tested for mutations in the CDKL5 and FOXG1
genes. No mutations in the CDKL5 gene were detected. In one case of congenital (Rolando) RTT
a FOXG1 mutation was detected.
The molecular genetic testing of the PCDH19 and CDKL5 genes showed mutations in
20% of the EEIE patients. One of the mutations was inherited from the asymptomatic mother. This
is very rarely reported in the literature and the lack of symptoms is most probably caused by
skewed X-inactivation in the mother.
The main contributions of the present study are:
- Pre-classification of the syndromic epilepsy patients according the latest nomenclature
- Develop algorithm for molecular-genetic testing of IGE and early-onset syndromic
epilepsy patients
- Detection of unreported mutations in the MECP2, PCDH19 and FOXG1 genes.
Описание
Дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „ДОКТОР”. 133 с. + Автореферат /CD/.
Научна специалност:„Биохимия”; Шифър: 01.06.10; НАУЧЕН РЪКОВОДИТЕЛ:
Чл. Кор. Проф. Д-р Ваньо Митев, дм, дбн; ******
ОФИЦИАЛНИ РЕЦЕНЗЕНТИ:
Доц. Алексей Савов, дб;
Доц. Д-р Венета Георгиева, дм;
София, 2013. *****
Ключови думи
Биохимия - дисертации; Нервна система - болести - дисертации; Епилепсия - дисертации; Епилепсия - генетика - дисертации; България. , Biochemistry - dissertations; ; Nervous System Diseases - dissertations; ; Epilepsy - dissertations; Epilepsy - genetics - dissertations; Bulgaria.