Клинико-генетично проучване на наследствените церебеларни дегенерации в България // Clinical and genetic study of hereditary cerebellar degenerations in Bulgaria
Зареждане...
Дата
2022
Автори
Чамова, Теодора Кънчева // Chamova, Teodora Kancheva
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Медицински университет - София // Medical University - Sofia
Резюме
РЕЗЮМЕ
Церебеларните дегенерации представляват хетерогенна в клинично и генетично отношение група заболявания. Пациентите могат да проявяват изолиран церебеларен синдром или комплексен фенотип с комбинации на малкомозъчна атаксия и екстрацеребеларни прояви, като пигментна ретинопатия, екстрапирамидни двигателни нарушения, пирамидални белези, корови прояви (гърчове, когнитивно увреждане/поведенчески симптоми) и периферна невропатия. Целите на настоящото изследване са да се разкрият различните форми на наследствени атаксии в България, както и да се определят тяхното разпространение и генотип-фенотипни корелации. Най-честите автозомно-доминантни форми в България са спиноцеребеларните атаксии (SCA) тип 1 и 2, характеризиращи се със сложен фенотип, при който атаксията е съчетана с пирамидни, екстрапирамидни прояви, засягане на периферните нерви и когнитивни нарушения. Най-честите автозомно-рецесивни (АР) форми са атаксия на Friedreich и болест на Niemann Pick С. АР форми са доста чести при етнически или религиозни малцинства с ограничено генетично разнообразие. Атаксия телеангиектазия-вариант е често срещана форма при група българомохамедани от в района на Доспат и Сърница. Дължи се главно на хомозиготна мутация с.8147Т>С (p.V2716A) в А Т М ген с честота на носителство от 1% в горепосочената популация. Състоянието е по-леко в сравнение с класическата форма и се характеризира с тремор и дистония, засягащи предимно шията и горните крайници. Сред синдрома на дисбаланс на цигани/роми (DES), ARC АЗ, свързано с POLR3A разстройство са открити в групата Vlax, докато Niemann Pick В и SCAR13 са типични за мюсюлманските роми. АР форми на атаксия са по-чести сред влашките групи роми, като тук се отнасят DES, ARCA3, POLR3A и са по-редки сред милета, където се установява болестта на Niemann Pick В и SCAR13. Мутациите във VLDLR-ген водят до DES. В България е установено инбредно семейство роми, клинично характеризиращо се с изоставане в НПР, умерена до тежка умствена изостаналост, непрогресиращ тежък дискоординационен синдром, нистагъм и пирамидни белези. От МРТ на главния мозък основни особености са намален размер на мозъка, пахигирия и тежка хипоплазия на малкия мозък и моста. Заболяването е обусловено от нова мутация p.Asp487Tyr във VLDLR-ген. Представя се семейство роми с АР атаксия, обусловена от мутация с ефект на родоначалника p.Leu384fs в A N O 1 0 начало с юношеска възраст, клинично характеризираща се с изразена атрофия на малкия мозък, погледно-провокиран нистагъм в посока надолу и дизартрия. Налице са и пирамидни белези с данни за патологично оживени сухожилни рефлекси. Заболяването е със сравнително бавна прогресия. Клиничните характеристики на SCAR 13 могат да се обобщят, като изоставане в НПР, начало в ранната детска възраст с умерена до тежка статична и локомоторна атаксия, дизартрия, лека дисдиадохокинезия и дисметрия, различен по тежест интелектуален дефицит и леки пирамидни белези. Много типични са невроофталмологичните прояви: погледно-провокиран нистагъм, хипометрични сакади, дефицит на абдукцията, страбизъм и птоза. Невроизобразяващите изследвания са с данни за умерена до изразена алкомозъчна атрофия с или без хипоплазия на долната част на vermis без да има корелация между тежестта на атрофията и атаксията. Това заболяване е резултат от мутации в G R M 1 гена, силно експресиран в клетките на Purkinjie. Болестта на Niemann Pick С е е болестност 0.3/100 000 за България, като се обуславя от голямо разнообразие на мутации в NPCl-гена и се характеризира с комбинация от неврологични, психични и висцерални прояви. Ранната диагноза на болестта е важно, поради възможност за патогенетично лечение. Мутациите в POLR3A обуславят широк спектър клинични прояви, като към типичните характеристики на хипомиелинизация, хипогонадотропен хипогонадизъм и хиподонтия се включват и екстрапирамидни прояви, свързани със засягането структурата и функцията на striatum и nucl. ruber. В заключение броят на церебеларните дегенерации нараства, поради бързото развитие на молекуларно-генетичните изследвания. Прецизирането на фенотипа е от изключителна важност за поставянето на точната диагноза, лечението и профилактиката на този широк спектър от заболявания.
//
SUMMARY
Cerebellar ataxias represent a group of disorders with heterogeneous clinical presentation. Patients may exhibit a pure cerebellar phenotype or various combinations of cerebellar deficits and extracerebellar signs, such as pigmentary retinopathy, extrapyramidal movement disorders, pyramidal signs, cortical symptoms (seizures, cognitive impairment/behavioural symptoms) and peripheral neuropathy. The aims of the current study is to unravel the different forms of hereditary ataxias in Bulgaria, as well as to define their epidemiology and genotype-phenotype correlations. The most common autosomal dominant types in Bulgaria are spinocerebellar ataxias (SCA) type 1 and 2, characterized by a complex phenotype, where ataxia is combined with pyramidal, extrapyramidal, peripheral nerve involvement and cognitive impairment. The most frequent autosomal recessive (AR) forms are Friedreich ataxia and Niemann Pick C disease. AR forms are quite frequent in ethnic or religious minorities with limited genetic diversity. Ataxia teleangiectasia-variant is a common form in a group of Bulgarian Muslims, residing in the regions of Dospat and Surnitza. It is mainly due to a homozygous mutation c.8147T>C (p.V2716A) in ATM gene with a carrier rate of 1% in the above mentioned population. The condition is milder, compared to the classical form and is characterized by tremor and dystonia, predominantly affecting the neck and the upper limbs. Among the Gypsy/Roma disequllibrium syndrome (DES), ARCA3, POLR3A-related disorder were found in the Vlax group, while Niemann Pick B and SCAR13 were typical for the Muslim Roma. Mutations in VLDLR-gene are causing DES. The first Bulgarian patients with DES were reported in this study. They were carrying a novel homozygous mutation, p.Asp487Tyr in VLDLR, resulting in a clinical phenotype, encompassing global developmental delay, moderate to severe intellectual deficit, nonprogressive severe truncal ataxia, dysarthric speech, gaze-evoked nystagmus, mild intentional tremor, and pyramidal signs. Neuroimaging showed global small brain, pontocerebellar hypoplasia, and mild to moderate cortical thickening with gyral simplification more pronounced in the frontal and temporal regions. We report a Gypsy family with autosomal recessive ataxia caused by the same truncating ANO10 defect, confirming p.Leu384fs as another founder mutation in this population, resulting in clinical onset during childhood/adolescence, slow progression, cerebellar ataxia, pyramidal features and downbeat nystagmus. Mutations in a novel gene, GRM1, encoding metabotropic glutamate receptor mGluR1, which is highly expressed in cerebellar Purkinje cells and plays an important role in cerebellar development and synaptic plasticity, were described for the first time in human patients. The two mutations affect a gene region critical for alternative splicing and the generation of receptor isoforms (c.2652_2654del and c.2660þ2T>G, respectively). Patients presented with global developmental delay, moderate to severe stance and gait ataxia, dysarthria, mild dysdiadochokinesia, dysmetria and tremors, intellectual deficit, and mild pyramidal signs. Brain imaging revealed progressive generalized cerebellar atrophy, and inferior vermian hypoplasia and/or a constitutionally small brain were observed in some patients. This novel form of congenital ataxia is known as SCAR13. Niemann Pick type C disease has a prevalence of 0.3/100 000 in Bulgaria and it is caused by a big variety of mutations in NPC1 gene. The condition is complex, encompassing neurological, psychiatric and visceral involvement. Its early diagnosis is crucial, because there is a pathogenetic treatment available. A novel and founder mutation c.1771-6C>G in the POLR3A gene was described in patients of Roma ethnicity who presented with an unusual clinical and neuroimaging phenotype. These patients showed no MRI evidence of white matter involvement, and did not replicate previous findings of thinned corpus callosum, vermian cerebellar atrophy, prominent cerebellar folia and brainstem atrophy. Instead, they presented with striatal and red nucleus involvement and clinical manifestations (ataxia, dystonia, pyramidal features and dysphagia), corresponding to the unusual localization of the pathological changes.
In conclusion the number of cerebellar ataxias is still growing as a result of the development of new genetic technologies. The precision of the phenotype is crucial for further diagnosis, treatment and prophylaxis of these various conditions.
Описание
Ключови думи
неврология; нервна система - болести; наследствени невродегенеративни заболявания; България; спиноцеребеларни дегенерации – генетика // neurology; nervous system diseases; neurodegenerative diseases - genetics; Bulgaria; spinocerebellar degeneration - genetics