Инхибиране на ангиотензин и ендотелин конвертиращиte ензими и ролята им в профилактиката и лечението на микроалбуминурията при захарен диабет тип 2
thumbnail.default.placeholder
Дата
2016-09-17
Автори
Илиева/Ilieva, Aнелия Първанова/Anelia Parvanova
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Резюме
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ
ЦЕЛИ
I. Диабетна нефропатия, профилактика и лечение
При хипертензивни пациенти със ЗД-2, с или без ДН, да се изследва:
1. Участието на RAS в патогенезата на микроалбуминурията и ролята на инхибирането на АСЕ, самостоятелно или в комбинация с блокирането на бавните L-тип потенциал-зависими калциеви канали в профилактиката и лечението на микроалбуминурията и асоциираните сърдечно-съдови заболявания.
2. Участието на ЕТ-1 и NP в патогенезата на микро- и макроалбуминурията и ролята на комбинираното инхибиране на ЕСЕ и NEP на фона на антагонизма на рецепторите на ангиотензин II в лечението на микро- и макроалбуминурията.
II. Нормоалбуминурия, кардиоваскуларен риск, инхибирaне на АСЕ
При хипертензивни пациенти със ЗД-2 и нормоалбуминурия да се изследва:
1. Дали нормоалбуминурията прогнозира дългосрочен сърдечно-съдов риск.
2. Дали инхибирането на АСЕ при тези пациенти води до дългосрочна кардиопротекция.
ЗАДАЧИ
I. Диабетна нефропатия, профилактика и лечение При хипертензивни пациенти със ЗД-2 да се изследва: 1. Ефектa на инхибитора на АСЕ трандолаприл, приложен самостоятелно или в комбинация с недихидропиридиновия калциев антагонист (ndCCB) верапамил, върху честотата на поява на микроалбуминурия. 2. Дали добавянето на ndCCB верапамил към АСЕ-инхибитора трандолаприл може: а) допълнително да забави прогресията на микроалбуминурията до макроалбуминурия б) да потенцира регресията на микроалбуминурията до нормоалбуминурия в) допълнително да ограничи сърдечно-съдовите заболявания 3. Ефектите на комбинирания ЕСЕ/NEP инхибитор, даглутрил, на фона на лосартан, върху микро- и макроалбуминурията, артериалното налягане, бъбречната функция и профила на безопасност. II. Нормоалбуминурия, кардиоваскуларен риск, АСЕ-инхибитори При хипертензивни пациенти със ЗД-2 и нормоалбуминурия да се изследва: 1. Има ли асоциация между нормоалбуминурията и дългосрочния сърдечно-съдов риск. 2.Ролята на рано започнатата терапия с АСЕ-инхибитора трандолаприл в дългосрочната кардиопротекция. ***** SUMMARY Renin-angiotensin, endothelin and natriuretic peptide systems are involved in renal function reguration and they are a key target in the prevention and treatment of diabetic nephropathy (DN) in type 2 diabetes mellitus (T2DM). The multicenter double-blind, randomized, parallel groups, Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) was two fase (A and B) trial with Extension Study. 1) BENEDICT-A explored whether the inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) by ACE-inhibitor (ACEI), trandolapril 2 mg/day, and the inhibition of L-type calcium channels by non-dihydropyridine calcium-channel blocker (ndCCB), verapamil 240 mg/day, alone or in combination - VeraTran 180/2 mg/day, prevent microalbuminuria in 1204 hypertensive, T2DM patients with normal albumin excretion rate (AER). 2) BENEDICT-B investigated whether combined inhibition of ACE and L-type calcium channels by VeraTran 180/2 mg/day ameliorates more effectively AER and cardiovascular events (CVE) than the inhibition of ACE by trandolapril 2 mg/day alone in 281 hypertensive T2DM patients with microalbuminuria. 3) BENEDECT-A Extension Study evaluated whether AER within the normal range predicts long-term cardiovascular risk (CVR) in 1208 patients, all of whom received ACEI at the end of BENEDICT-A. 4) Whether combined inhibition of endothelin-converting enzyme (ECE) and neutral endopeptidase (NEP) by daglutril 300 mg/day decreases AER in T2DM patients with DN, was tested in prospective, randomised, cross-over, placebo-controlled trial involving 45 patients. 1) Over a median of 3.6 years, the estimated acceleration factor, adjusted for baseline parameters, was 0.39 for the comparison VeraTran and placebo (P=0.01), 0.47 for the comparison trandolapril and placebo (P=0.01), and 0.83 for the comparison verapamil and placebo (P=0.54). VeraTran and trandolapril alone delayed the onset of microalbuminuria by factors of 2.6 and 2.1, respectively. 2) Over a median of 4.5 years, 13% of patients on VeraTran vs 10.5% on trandolapril, [HR, 1.07; 95% CI (0.54–2.12), P=0.852], progressed to macroalbuminuria; 44.9% vs 49.7% [0.80; (0.57–1.12), P=0.198] regressed to normoalbuminuria and 14.5% vs 14.7% [0.93; (0.50–1.72), P=0.816] had major CVE. Patients with CVE were significantly less 9.8% vs 18.9% [0.37; (0.19–0.71), P=0.003] among those regressing to normoalbuminuria than those without regression. 3) Over a median of 9.2 years, considering the entire study population [1.04; (1.02–1.07)] and the subgroup originally assigned to non-ACEI [1.02; (1.01–1.074)], even AER at 1-2 mg/min was significantly associated with increased CVR compared with AER <1 mg/min. The association disappeared among patients, originally receiving ACEI, and CVE rate was uniformly low. 4) Daglutril did not significantly affect 24-h AER compared with placebo (difference in change −7.6 μg/min, IQR −78.7 to 19.0; p=0.559), but significantly reduced 24-h systolic (difference −5.2 mm Hg, SD 9.4; p=0.0013), diastolic (-2.5, 6.2; p=0.015), pulse (-3.0, 6.3; p=0.019) and mean (-3.1, 6.2; p=0.003) blood pressure (BP). 1) In T2DM patients with normoalbuminuria, the inhibition of ACE demonstrated specific independent renoprotective effect that is not observed and is not potentiated during the inhibition of L-type calcium channels by ndCCB. 2) In T2DM patients with microalbuminuria, the inhibition of L-type calcium channels by ndCCB did not potentiate renoprotective effect observed during the inhibition of ACE, that normalized AER in half of the patients and this translated into significant cardioprotection. ACEIs should be the medication of choice for prevention and treatment of microalbuminuria and related CVE in T2DM patients. 3) Considering all patients of Extension Study, or patients originally assigned to non-ACEI, any degree of normoalbumiburia predicted long-term CVR, regardless of other risk factors. No albuminuria threshold, dividing such patients in groups with or without CVR. Early inhibition of ACE provided a long-term cardioprotection. 4) Combined ECE/NEP inhibition by Daglutril did not show renoprotective effect, but improved BP control with acceptable safety profile, suggesting that could provide a new treatment approach in hypertensive T2DM patients with DN.
Описание
дисертационен труд за придобиване на научна степен “Доктор на науките” Област на висше образование 7. Здравеопазване и спорт, Професионално направление 7.1. Медицина, Докторска програма по Патофизиология; Научна специалност ш. 03.01.05. – Патофизиология;
Ключови думи
ангиотензин конвертиращ ензим; eндотелин-конвертиращ ензим; диабет тип 2-усложнения; микроалбуминурия; патофизиология; сърдечно-съдов риск , angiotensin-converting enzyme; ехадшгевсх-converting enzyme; diabetes type 2 - complications; mycroalbuminuria; physiopathology; cardiovascular risk