Клинико-генетични проучвания при фронтотемпорална деменция и сродни заболявания
Зареждане...
Дата
2017-07-06
Автори
Мехрабиан-Спасова/Mehrabian-Spasova, Шима/Shima
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Резюме
Глава 2. Цел и задачи:
ЦЕЛ
ОСНОВНАТА ЦЕЛ на дисертационния труд е да се проучат и обобщят разнообразните и
комплексни клинико-протеотипно-генетични взаимовръзки при ФТД и сродни
заболявания в българска популация. С оглед разнообразните генетични дефекти при
заболявания, протичащи с деменция, си поставихме за цел да проучим честотата и
разпространението на различните генетични дефекти, да установим генотип-фенотип
корелации и генотип-протeотип-фенотип корелации на откритите генетични варианти,
където е възможно, използвайки NGS технологии, в съчетание с конвенционални
молекулярно-генетични изследвания. Допълнително, имахме за цел да изследваме
взаимовръзката на ликворните биомаркери и ApoE полиморфизма при БА с ранно начало
и БА с късно начало.
ЗАДАЧИ
За постигане на поставената цел и верифициране на основните хипотези е
необходимо да се решат следните задачи:
1. Провеждане на теренни проучвания в цялата страна с оглед идентифициране на
случаи с ФТД/фамилни и ранни случаи на деменции.
2. Подбор на пациенти с ФТД, пациенти с БА с ранно начало (с атипична клинична
картина и/или фамилни случаи), БА с късно начало с автозомно-доминантно унаследяване
и пациенти с фамилни и ранни форми на други невродегенеративни заболявания; подбор
на здрави контроли, съответни по възраст, пол и образователен ценз на групите болни.
3. Изработване на специфична невропсихологична батерия, съобразно нуждите на
новите диагностични критерии за различните подтипове ФТД.
4. Прецизно клинично фенотипизиране с определяне на неврологичния статус,
когнитивния профил, отклоненията в поведението, демографските фактори, лабораторни и
невроизобразяващи методи.
5. Генеалогично проучване на засегнатите фамилии с оглед изясняване типа на
унаследяване.
6. Събиране на кръвни проби, както от засегнати, така и от здрави членове (там,
където е възможно) на идентифицираните фамилии и насочване за молекулярно-
генетично изследване.
7. Описание на генотип-фенотип корелации при пациенти с установен генетичен
дефект; проучване на интра и интерфамилните вариации в клиничното протичането на
заболявания, причинени от една и съща мутация.
8. Контрол на терапевтичния подход и симптоматичното лечение при пациентите
от проучването, както и провеждане на когнитивна рехабилитация на пациентите и
техните близки.
9. Съпоставяне на ликворните биомаркери, когнитивния профил и демографските
фактори при пациенти с БА, според носителството на алелите на ApoE. ***** Summary
Frontotemporal dementia (FTD) represents the second most frequent cause of degenerative
presenile dementia. It is an umbrella term for a clinically, neuropathologically, and
genetically heterogeneous and diverse group of neurodegenerative disorders with
prominent frontal and/or temporal lobar cortical atrophy. Nearly 40% of FTD patients show an autosomal dominant pattern of inheritance and 30-50% being familial FTD. Mutations in a single gene can underlie a broad phenotypic range of neurodegenerative disease. The wide clinical, microscopic and genetic heterogeneity exhibited by neurodegenerative diseases with dementia make them attractive candidates for the development of NGS technologies.
The frequency and contribution of variants of these genes in 135 Bulgarian dementia
patients (82 FTD), 37 Alzheimer’s disease (AD), and 16 other neurodegenerative disorders)
were assessed. For this purpose, massive parallel-sequencing of 17 known dementia genes, together with PCR based assessments of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion, was investigated.
We identified 32 rare/novel variants in several genes in 38 individuals. GRN mutations were most commonly occurring in our patient cohort. They were found in 7.3% (6/82) of the FTD patients, followed by C9orf72 expansions in 3.7% (3/82) of the FTD patients. The
frequency of mutations in GRN gene in FTD patients is in agreement with the data found in literature. We demonstrated that the frequency of C9orf72 mutations was lower, an
evidence which supports the hypothesis of a north-south mutation gradient in Europe. In
our cohort, the C9orf72 pathological expansion was found in a broad spectrum of
neurodegenerative phenotypes. Interestingly, we showed early writing errors without
aphasia in 2 subjects with C9orf72 expansions. Additionally, a homozygote TREM2
mutation (1/82) was found in 1.2% of the FTD patients. Hexanucleotide repeat of C9orf72
was detected in 2.7% (1/37) of AD patients group. In the present study we describe a kindered with early-onset dementia with atypical phenotype and neuropathology. By performing whole exome sequencing, we revealed a large number of candidate genes potentially implicated in the etiology, including LRRK2 and SYNE2. In addition, DDI1, KRBA1, TOR1A, and ZNF550 genes possessed novel stoploss
or stop-gain mutations only in the patients. These observations are concordant with the
notion that a set of genes working together in different pathways may contribute to the
etiology of complex phenotypes.
We assessed the CSF levels of Amyloid-β 1-42 (Aβ1-42), p-tau and total-tau (t-tau) of 117
subjects (55 late-onset AD (LOAD) and 62 EOAD). In the whole patients sample and in the
LOAD subgroup ε4 homozygous subjects had significant lower CSF Aβ1–42 levels
compared to ε4 heterozygous subjects and ε4 non-carriers. This association was not
detected in the EOAD group. Larger studies are necessary to further investigate
associations between ApoE ε4 allele frequency and CSF biomarker levels in patients with
EOAD.
We report clinical features, novel erythrocyte analysis and a symptomatic treatment option for a proven case of chorea-acanthocytosis. Chorea-acanthocytosis was confirmed by erythrocyte Western-blot analysis and the identification of two heterozygous VPS13A gene mutations. Red cell analysis showed increased amount of active Lyn (Lyn-396) and total Lyn translocated to the membrane. The flow of the patient’s erythrocytes through the
capillaries did not reveal any dysfunction. A treatment with methylprednisolon led to
75
reduction in muscle pain and CK levels. Further studies on safety and indications of steroid
therapy in neuroacanthocytosis syndromes seem warranted.
In conclusion, this study represents the first genetic screening in a Bulgarian FTD/AD
cohort using NGS technology, along with PCR based assessments of the C9orf72
hexanucleotide repeat expansion. This combined genetic method could soon be used as a standard screening test for early and accurate diagnosis of neurodegenerative diseases. Despite significant progress in our understanding of hereditary neurodegenerative diseases, the list of genes associated with early-onset dementia is not yet complete. Our study in a kindered with early onset dementia suggests that a set of genes, working together in different pathways, may contribute to the etiology of complex phenotypes. In future, the association of genetic risk factors with CSF biomarkers in AD may be accounted for in clinical practice.
Описание
Дисертация за присъждане на научна степен "Доктор на науките" /CD/ / Шима Мехрабиан-Спасова . - София, 2016 . - 506 с. + Автореферат /CD/ ***** ОФИЦИАЛНИ РЕЦЕНЗЕНТИ:
1. Проф. д-р Евгения Василева Русчева, д.м.н.
2. Проф. д-р Ивайло Людмилов Търнев, д.м.н.
3. Проф. д-р Стефка Тодорова Янчева, д.м.н.
Ключови думи
Фронто-темпорална деменция - генетика; GRN - гени; Мутации; Генетичен скрининг; Невро-психологични тестове , Frontotemporal dementia-genetics; GRN genes; Mutations; Genetic screening; Neuropsychologic tests