Невропсихологични, невроизобразяващи и ликворни биомаркери за болест на Алцхаймер и сродни заболявания // Neuropsychological, neuroimaging and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease and related disorders
Зареждане...
Дата
2023
Автори
Бележанска-Оджакова, Дияна Стефанова // Belezhanska-Odzhakova, Diyana Stefanova
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Медицински университет - София // Medical University - Sofia
Резюме
ХИПОТЕЗИ, ЦЕЛ И ЗАДАЧИ
Прегледът на литературата позволи да се формират следните ХИПОТЕЗИ:
1. Съществува припокриващ се клиничен фенотип, протеотип и генотип при различните подварианти на БА и ФТД, който затруднява диференциалната диагноза между тези заболявания.
2. Изследването на ликворните биомаркери (Аβ1-42, t-tau и p-tau) за БА подпомага диагнозата на всичките варианти на БА и диференциалната диагноза от различните подварианти на ФТД.
3. Ревизираните клинични критерии на различните варианти на БА и ФТД не са достатъчно чувствителни и специфични за диференциална диагноза между тях.
4. Изследването на ликворните биомаркери (Аβ1-42, t-tau и p-tau) за БА би променило първоначалната клинична диагноза, съобразно ревизираните клинични критерии на различните вариантите на БА и ФТД. Проучването на голяма кохорта пациенти с БА с ранно начало и ФТД, подкрепено от ликворните биомаркери, дава възможност да се определи честотата на различните им подварианти в българската кохорта. Прецизното фенотипизиране на пациентите допринася за изясняване на характеристиките на атипичните форми на заболяванията, в съчетание с различни двигателни нарушения.
5. Съществуват ясно разграничими специфични невропсихологични, ликворни и невроизобразяващи биомаркери за ранна диагноза и диференциална диагноза на БА и сродни заболявания.
6. Характерът на проучването с много подробни клинични, невропсихологични и невроизобразяващи изследвания в ранните фази на заболяването, при повечето случаи би предоставил възможност за откриване на клинични, невропсихологични и невроизобразаващи предиктори за определена група пациенти, при която клиничната диагноза съществено се променя след изследването на ликворните биомаркери.
7. С помощта на невропсихологични, ликворни и невроизобразяващи маркери е възможна ранна диагностика на болест на Алцхаймер и сродни заболявания, която би помогнала за правилно разкриване на диагнозата на пациента и близките, генетично консултиране, по-добри възможности за планиране в семейството, прогнозиране и започване на терапия в по-ранен етап на заболяването, които водят до редуциране на директните и индиректните разходи на семейството и обществото.
ОСНОВНАТА ЦЕЛ на дисертационния труд е проучване на чувствителни и специфични клинични, невропсихологични, невроизобразяващи и ликворни
маркери за ранна диагноза и диференциална диагноза на болестта на Алцхаймер и сродни заболявания при българска кохорта пациенти.
По-конкретни ЦЕЛИ на настоящото проучване са:
1. Обобщаване на резултатите от ликворните биомаркери на български пациенти с БА и сродни заболявания, диагностицирани съобразно ревизираните критерии на съответните нозологични единици.
2. Въвеждане и валидизиране на изследване на ликворни биомаркери за диагноза на БА за рутинни клинични цели в България.
3. Определяне и ревизия на честотата на различните клинични варианти на БА и ФТД в българската популация след подразделяне въз основа на ликворните биомаркери.
4. Определяне и ревизия на демографските данни и рискови фактори в различните варианти на БА и ФТД след подразделяне въз основа на ликворните биомаркери.
5. Описание на фенотип-протеотип корелации на различните клинични варианти на БА.
6. Прецизно фенотипизиране с определяне на честотата и характеристиката на атипичните клинични форми на различните варианти на БА и ФТД, в съчетание с двигателни нарушения, след подразделяне въз основа на ликворните биомаркери.
7. Проучване на нивата на ликворните биомаркери при различните варианти на БА и ФТД.
8. Прецизиране на невропсихологични и невроизобразяващи маркери за ранна диагноза и диференциална диагноза на различните варианти на БА и ФТД.
За осъществяване на целта бяха поставени следните ЗАДАЧИ:
1. Провеждане на теренни проучвания в цялата страна с оглед идентифициране на случаи с БА с ранно начало и ФТД.
2. Подбор на кохорта от пациенти с БА и сродни заболявания - пациенти с типична и атипична БА (БА - поведенчески-дисекзекутивен вариант, БА - логопеничен вариант и БА - задна кортикална атрофия (ЗКА)), пациенти с ФТД - ФТД-поведенчески вариант (ФТД-П) и първична прогресивна афазия (ППА) (нефлуентна-ППА (НФ-ППА), семантичен вариант ППА (С-ППА) и логопеничен вариант ППА (Л-ППА)), подбор на здрави контроли, съответни по възраст, пол и образователен ценз на групите болни.
3. Провеждане на прецизни клинични изследвания, включващи физикален и неврологичен статус, снемане на анамнеза с акцент върху демографските фактори и осъществяване на лабораторни изследвания.
4. Генеалогично проучване на засегнатите фамилии с оглед изясняване на типа на унаследяване.
5. Събиране на кръвни проби, както от засегнати, така и от здрави членове (там, където е възможно) на идентифицираните фамилии, създаване на биобанка и насочване за молекулярно-генетично изследване.
6. Провеждане на структурни невроизобразяващи изследвания.
7. Провеждане на подробни невропсихологични и невропсихиатрични проучвания, съобразно нуждите на ревизираните диагностични критерии за количествена оценка и определяне на нарушенията в различните когнитивни сфери (приложение на батерия от валидирани невропсихологични изследвания, използване на скали за оценка на общия когнитивен капацитет и скали за оценка на справяне с ежедневните дейности, оценка на поведенчески отклонения). Приложение на същата батерия от невропсихологични и невропсихиатрични изследвания при здравите контроли.
8. Прецизно клинично фенотипизиране на ревизираните критерии за всички подварианти на БА и ФТД, основавайки се на горепосочените изследвания.
9. Провеждане на лумбална пункция при пациенти с БА и сродни заболявания, изразили в писмен вид информирано съгласие за провеждане на манипулацията, с последващо изследване на ликвора за количествено определяне на биомаркери за БА (Аβ1-42, t-tau и p-tau).
10. Ревизия на клиничните диагнози на различните подварианти на БА и ФТД въз основа на резултатите от изследваните биомаркери.
11. Описание на невропсихологичния и невроизобразяващия профил на вариантите на БА и ФТД, след ревизия на клиничните диагнози.
12. Съпоставяне на невропсихологичните и невроизобразяващите маркери, след ревизия на клиничните диагнози, с цел установяване на ранни чувствителни маркери за диагноза и диференциална диагноза на вариантите на БА и ФТД.
13. Контрол на терапевтичния подход и симптоматичното лечение при пациентите включени в проучването, както и консултиране на пациентите и техните близки и насоки за провеждане на когнитивна рехабилитация.
//
SUMMARY
HYPOTESES, AIM AND OBJECTIVES
The literature review allowed to form the following HYPOTHESES:
1. There is an overlapping clinical phenotype, proteotype, and genotype in the different subvariants of AD and FTD that makes differential diagnosis between these diseases difficult.
2. The study of the CSF biomarkers (Aβ1-42, t-tau and p-tau) for AD supports the diagnosis of all AD variants and the differential diagnosis from the different subvariants of FTD.
3. The revised clinical criteria of different variants of AD and FTD are not sensitive and specific enough for differential diagnosis between them.
4. Investigation of the CSF biomarkers (Aβ1-42, t-tau and p-tau) for AD would change the initial clinical diagnosis according to the revised clinical criteria of the different AD variants and FTD. The study of a large cohort of patients with early-onset AD and FTD, supported by CSF biomarkers, allows to determine the frequency of their different sub-variants in the Bulgarian cohort. Accurate phenotyping of patients contributes to elucidating the characteristics of atypical forms of the diseases in association with various movement disorders.
5. There are clearly identifiable specific neuropsychological, cerebrospinal fluid and neuroimaging biomarkers for the early diagnosis and differential diagnosis of AD and related diseases.
6. The nature of the study with very detailed clinical, neuropsychological and neuroimaging studies in the early phases of the disease would, in most cases, provide the opportunity to detect clinical, neuropsychological and neuroimaging predictors for a specific group of patients in whom the clinical diagnosis changes significantly after the examination of the CSF biomarkers.
7. With the help of neuropsychological, CSF and neuroimaging markers, early diagnosis of Alzheimer's disease and related disorders is possible, which would help in proper disclosure of diagnosis to the patient and relatives, genetic counselling, better family planning, prognosis and initiation of therapy at an earlier stage of the disease leading to reduction in direct and indirect costs to the family and society.
THE MAIN OBJECTIVE of the thesis is to investigate sensitive and specific clinical, neuropsychological, neuroimaging and CSF markers for early diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease and related disorders in a Bulgarian cohort of patients.
More specific OBJECTIVES of this study are:
1. Summarizing the results of CSF biomarkers of Bulgarian patients with AD and related diseases diagnosed according to the revised criteria of the respective nosological entities.
2. Introduction and validation of a study of CSF biomarkers for the diagnosis of AD for routine clinical purposes in Bulgaria.
3. Determination and revision of the frequency of different clinical variants of AD and FTD in the Bulgarian population after subdivision based on CSF biomarkers.
4. Determination and revision of demographics and risk factors across AD and FTD variants after subdivision based on CSF biomarkers.
5. Description of phenotype-proteotype correlations of different clinical variants of AD.
6. Precise phenotyping with determination of the frequency and characterization of atypical clinical forms of different variants of AD and FTD, in combination with movement disorders, after subdivision based on CSF biomarkers.
7. Investigation of the levels of CSF biomarkers in different variants of AD and FTD.
8. Refinement of neuropsychological and neuroimaging markers for early diagnosis and differential diagnosis of different variants of AD and FTD.
In order to achieve the objective, the following TASKS were set:
1. Conducting field studies across the country to identify cases of early-onset AD and FTD.
2. Recruitment of a cohort of patients with AD and related disorders - patients with typical and atypical AD (AD - behavioural-dyssexecutive variant, AD - logopenic variant and AD - posterior cortical atrophy (PCA)), patients with FTD - FTD-behavioural variant (bvFTD) and primary progressive aphasia (PPA) (nonfluent-PPA (nfvPPA), semantic variant PPA (svPPA) and logopenic variant PPA (lvPPA)), recruiting healthy controls matched for age, sex and educational background to the patient groups.
3. Conduct accurate clinical examinations including physical and neurological status, history taking with an emphasis on demographic factors, and laboratory testing.
4. Genealogical study of affected families to clarify the type of inheritance.
5. Collection of blood samples from both affected and healthy members (where possible) of the identified families, creation of a biobank and referral for molecular genetic testing.
6. Conducting structural neuroimaging studies.
7. Conducting detailed neuropsychological and neuropsychiatric studies, according to the needs of the revised diagnostic criteria for quantifying and identifying impairments in different cognitive domains (application of a battery of validated neuropsychological tests, use of scales to assess general cognitive capacity and scales to assess coping with activities of daily living, assessment of behavioural deviations). Application of the same battery of neuropsychological and neuropsychiatric tests to healthy controls.
8. Precise clinical phenotyping of the revised criteria for all subvariants of AD and FTD based on the above studies.
9. Performing lumbar puncture in patients with AD and related diseases who gave written informed consent for the manipulation, followed by CSF examination for quantification of AD biomarkers (Aβ1-42, t-tau and p-tau).
10. Revision of the clinical diagnoses of the different subvariants of AD and FTD based on the results of the biomarkers tested.
11. Description of the neuropsychological and neuroimaging profile of AD and FTD variants after revision of clinical diagnoses.
12. Comparison of neuropsychological and neuroimaging markers after revision of clinical diagnoses to establish early sensitive markers for diagnosis and differential diagnosis of AD and FTD variants.
13. Supervision of the therapeutic approach and symptomatic treatment in the patients included in the study, as well as counselling of patients and their relatives and guidelines for cognitive rehabilitation.
Описание
Ключови думи
неврология; нервна система - болести; болест на Алцхаймер - диагностика; биологични маркери; деменция - диагностика