Генетично охарактеризиране на автозомно рецесивни неврологични и невромускулни заболявания в България : пиридоксин зависима епилепсия и миотония конгенита тип Бекер
thumbnail.default.placeholder
Дата
2018-02-26
Автори
Тинчева/Tincheva, Савина Савчева/Savina Savcheva
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Резюме
РЕЗЮМЕ ***
Настоящият дисертационен труд е насочен към неврологичните заболявания с автозомно рецесивно унаследяване. Представител от групата на епилептичните енцефалопатии е пиридоксин зависимата епилепсия (ПЗЕ). Дължи се на дефекти в гена ALDH7A1 [Mills et al., 2006]. Миотония конгенита тип Бекер е наследствено заболяване, спадащо към групата на невромускулните заболявания. Причинява се от мутации в CLCN1 гена [Lorenz et al., 1994; Lehmann-Horn et al., 1996] и също се унаследява по автозомно рецесивен начин.
За първи път в България бяха генетично верифицирани случаи на пиридоксин зависима епилепсия и миотония конгенита тип Бекер. При две от общо шестте семейства с клинична диагноза ПЗЕ бяха открити мутации в ALDH7A1 гена, причиняващи фенотипната изява. Открита беше нова непубликувана до момента в световната литература замяна, при това от най-рядко срещания тип за този ген – делеция. По отношение на миoтония конгенита тип Бекер клинично поставената диагноза беше потвърдена на молекулярно-генетично ниво при седем от общо деветте насочени за анализ семейства. В CLCN1 гена също беше идентифицирана една новооткрита в световен мащаб мутация.
Генетичното верифициране на клинично поставената диагноза е от съществено значение с цел подбор на подходящо лечение (както при пиридоксин зависимата епилепсия). От друга страна идентификацията на генетичния вариант, причиняващ патологията, е ключова за изясняване на носителския статус на родствениците на пациентите и дори за установяване на носителска честота за дадения молекулен дефект в определен предполагаем ендемичен регион. В хода на настоящата научна разработка бяха скринирани две субпопулации на територията на България по отношение на миотония конгенита тип Бекер – в регионите на Гоце Делчев и Мездра. Установихме значителни честоти на хетерозиготно носителство по отношение на определени мутации: 0.65% за p.Tyr524Cys в Регион Мездра и 2.59% за p.Val273Met в Гоце Делчев съответно. Познаването на генетичните особености на дадена субпопулация е от съществено значение за семейното планиране и генетичното консултиране на населението в този регион.
Характерната особеност на автозомно рецесивните заболявания да остават дълго време скрити в асимптоматични индивиди е илюстрирана от семейство, в което едновременно и независимо едно от друго сегрегират две редки наследствени невромускулни заболявания – атаксия на Фридрайх и калпаинопатия. При всички засегнати индивиди бяха доказани молекулярно генетичните дефекти в съответния ген и е проследено унаследяването им в родословието. Пациентите с атаксия на Фридрайх от това семейство са първите доказани носители на точкова мутация в FXN гена за българската популация, при това на нова непубликувана до момента в световната литература. ***** SUMMARY
The present dissertation is focused on the neurological disorders with autosomal recessive manner of inheritance. Pyridoxine dependent epilepsy (PDE) is an autosomal recessive example of epileptic encephalopathy. The disorder is caused by mutations in the ALDH7A1 gene [Mills et al., 2006]. Myotonia congenita type Becker is an autosomal recessive inherited disease belonging to the group of neuromuscular disorders. It is associated with mutations in the CLCN1 gene [Lorenz et al., 1994; Lehmann-Horn et al., 1996]. We present the first Bulgarian cases of pyridoxine dependent epilepsy and myotonia congenita type Becker verified at the molecular genetic level. In two of the six tested families, the ALDH7A1 disease causing mutations have been identified. We found one novel unpublished nucleotide change enriching the spectrum of reported mutations with one of the rarest type for the ALDH7A1 gene – a deletion. In the group of myotonia congenita type Becker, the clinical diagnosis was verified at the molecular genetic level in seven out of the nine tested families. Тhere has been identified also a novel mutation In the CLCN1 gene. Genetic verification of the clinical diagnosis is of crucial importance in order to define the appropriate treatment of the patients (as in the case of PDE). On the other hand, identification of the disease causing mutations is the key to clarify the carrier status of the patient’s relatives and even to determine the carrier frequency of a given molecular defect in a presumable endemic region. In regard to myotonia congenita type Becker, we have screened two subpopulations residing on the territory of Bulgaria – in the regions of Gotse Delchev and Mezdra. We determined significant carrier frequencies: 0.65% for the p.Tyr524Cys mutation in the region of Mezdra and 2.59% for the p.Val273Met mutation in the region of Gotse Delchev respectively. Knowing the genetic features of a given subpopulation is of crucial importance during family planning and genetic counseling of the population of the region. The peculiarity of the autosomal recessive to remain hidden in asymptomatic individuals for many generations can be illustrated with a family with two simultaneously and independently segregating rare inherited neuromuscular disorders – Friedreich ataxia and calpainopathy. In all affected individuals, the molecular genetic changes in the corresponding genes have been identified and the inheritance in the pedigree has been followed-up. The Friedreich ataxia patients from this family represent the first reported carriers of a point mutation in the FXN gene for the Bulgarian population - they are carriers of a novel so far unpublished mutation.
Описание
исертационен труд за присъждане на образователна и научна степен "Доктор" /CD/ / Савина Савчева Тинчева . - София, 2017 + Автореферат /CD/; Област на висше образование: 4. Природни науки, математика и информатика
Професионално направление: 4.3. Биологически науки
Докторска програма: Молекулярна биология;
НАУЧНИ РЪКОВОДИТЕЛИ:
Акад. Ваньо Иванов Митев, дм, дбн,
Доц. Албена Първанова Тодорова – Георгиева, дбн; София, 2017
Ключови думи
автозомно рецесивно унаследяване; пиридоксин зависимата епилепсия-генетика; Миотония конгенита тип Бекер - генетика; ген ALDH7A1; CLCN1 ген; генна делеция; семейно планиране , autosomal recessive manner of inheritance; Pyridoxine dependent epilepsy-gemnetics; ALDH7A1 gene; Myotonia congenita type Becker-genetics; CLCN1 gene; gene deletion; family planing