Фармакологични изследвания върху механизми на невровъзпаление при епилепсия
thumbnail.default.placeholder
Дата
2016-02-18
Автори
Харитов/Haritov, Евгений Юриев/Evgenyi Yuriev
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Резюме
Цел и задачи ***** Цел на настоящото проучване е да се изследват механизми на невровъзпаление при експериментална епилепсия чрез фармакологични и нефармакологични средства. ***** За постигане на посочените цел бяха определени следните задачи:
1. Да се създадат експериментални модели на епилепсия на плъхове и се направи оценка на степента и тежеста на гърчовете.
2. Да се изследва влиянието на фармакологични средства (леветирацетам, валпроева киселина) върху неонатален каинатен експериментални модели на епилепсия, като се отчитат параметрите на гърчове, преживяемост на животните и показатели на невровъзпаление.
3. Да се проучи сравнително влиянието на леветирацетам и валпроева киселина върху про-възпалителните цитокини TNF-alfa и IL-1beta на мъжки полово незрели плъхове.
4. Изследване влиянието на кетогенна диета върху степен и тежест на гърчове в експериментален пилокарпинов модели на епилепсия при полово незрели мъжки плъхове.
5. Да се проучи влиянието на статини върху експериментален модел на епилепсия и се определят степен и тежест на гърчовете, преживяемост на животните на мъжки полово незрели плъхове.
6. Да се проучи влиянието на винпоцетин върху експериментален модел на епилепсия, като се отчитат степен и тежест на гърчовете, преживяемост на животните, концентрации на мъжки полово незрели плъхове.
7. Да се проучи самостоятелното и комбинирано влияние на doxycycline и celecoxib при експериментален пилокарпинов модел на епилепсия, като се отчетат тежестта на гъчовете, WDS, концентрациии на TNF-alfa и IL-1beta плазма на мъжки полово незрели плъхове.
8. Да се проучи сравнително влиянието на неселективен COX-инхибитор (ibuprofen) и селективен COX-2 инхибитор (celecoxib) върху показатели за епилептогенна активност, при пилокарпинов експериментален модел на епилепсия. ***** Summary:
Epilepsy is a neurological disorder with clinical manifestation of persistent seizures, affecting 50 million of the world population. Pharmacotherapy is considered to be the conventional approach in antiepileptic therapy. However, existent AED’s provide mediocre seizure control in 70% of epileptic patients. Drug-resistant epilepsy (DRE) patients present with uncontrolled seizures in 1/3 of epileptic cases.
In the last 10 years mounting body of evidence provided proofs for involvement of neuroinflammation in the pathogenesis of epilepsy. Experimental data support clinical observations for activation of proinflammatory pathways in epilepsy. Chronic neuroinflammation decreases seizure threshold and in this way increases neuronal excitability. Although the participation of inflammation in the course of epilepsy is hypothetical, scientific evidence reveals the possibility of blocking neuroinflammation to halt the progression of the disease. It is not entirely clarified whether pharmacological and non-pharmacological interventions could influence epileptogenesis.
The aim of the present PhD thesis is to investigate antiepileptogenic and anti-inflammatory effects of several well established drugs and ketogenic diet in kainate and pilocarpine-induced experimental model of epilepsy.
Recent studies of epilepsy investigate anti-inflammatory effects of some antiepileptic drugs with the assumption that these effects have greater importance compared to their pure neuronal effects. In experiment 1 we have compared anti-inflammatory and anticonvulsive effects of levetiracetam and valproic acid and mutual relation between those effects.
Non-pharmacological approaches in the treatment of epilepsy gained popularity in the last two decades. One of them is the application of ketogenic diet. Proofs about antinflammatory effects of ketogenic diet are scarce. Also it is not clear which is the most effective duration period of administration of the diet. In experiment 2 we have assessed anticonvulsive effects of 3, 6, 9 week of ketogenic diet administration.
Statins are well-known cholesterol-lowering drugs. Exist data about their anti-inflammatory effects, but there are no convincing results about the antiepileptogenic effect of these drugs. In experiment 3 we have evaluated rosuvastatin in this aspect.
Vinpocetine is a widely used drug in the neurology. Accumulating data in the last decade revealed its anti-inflammatory properties. Effects of this drug on epileptogenic activity are not clarified. In experiment 4 we have shown evidences, indicating that vinpocetin could be used as an adjunct in the antiepileptic management.
55
The role of cyclooxygenase (COX) in the pathogenesis of epilepsy has been revealed recently. In exeperiment 5 we hypothesized that not only one, but multiple proinflammatory pathways are activated after initial epileptogenic event. We have compared single and combined application of celecoxib and doxycycline on the epileptogenic activity and the levels of IL-1beta. Only the combination of these drugs resulted in attenuation of increased levels of proinflammatory cytokines evaluated by ELISA.
In the last experiment 6 we investigated the antiepiletogenic effects of selective COX-2 inhibitor (celecoxib) and non-selective COX inhibitor (ibuprofen) on seizure activity in a pilocarpine model of epilepsy. Our results indicated that celecoxib possess more pronounced antiseizure effects and this underlines the importance of COX-2 in seizure generation.
In conclusion, we can summarize, that the data presented in the current PhD has shown the importance of neuroinflammation in the pathogenesis of epilepsy. Despite progress in clarifying the role of the immune response in the course of epilepsy, an effective therapy directed to impaired immunity in the brains of epileptic patients still does not exist. Our results suggest that some antiepileptic drugs and drugs from other pharmacological groups could be used as an adjunct to conventional antiepileptic drugs. The results in this PhD outline a new therapeutic strategy in the treatment of epilepsy, which affects not only the symptoms, but the pathogenesis of the disease.
Описание
дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „Доктор“; Научна специалност: ФАРМАКОЛОГИЯ (вкл. ФАРМАКОКИНЕТИКА и ХИМИОТЕРАПИЯ) *****
Научен ръководител: Проф. д-р Надка Бояджиева, дмн; Официални рецензенти: Проф. д-р Иванка Костадинова, дмн; Доц. д-р Жоржета Бочева, дм.
Ключови думи
Епилепсия --патофизиология; Гърчове--патофизиология; Невровъзпаление; Лекарствена терапия , Epilepsy--physiopathology; Seizures--physiopathology ; Neuroinflamation; Drug therapy