Роля на серотонинергичната система във фармакологично повлияване на метаболитни функции // Role of the serotonergic system in the pharmacological influence of metabolic functions
Зареждане...
Дата
2023
Автори
Богомилов, Ивайло Атанасов // Bogomilov, Ivaylo Atanasov
Заглавие на списанието
ISSN на списанието
Заглавие на тома
Издател
Медицински университет - София // Medical University - Sofia
Резюме
ЦЕЛ И ЗАДАЧИ
Цел на настоящото изследване е да се проучи ролята на серотонинергичната система във фармакологичното повлияване на метаболитните функции и заболявания върху експериментални модели при плъхове.
За осъществяване на тази цел са поставени следните задачи:
1. Да се разработи експериментален модел, изследващ ролята на периферния серотонин при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar), с използване на периферен серотонинов инхибитор - LP533401.
2. Да се разработи експериментален модел, изследващ ролята на мозъчния серотонин при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar), с използване на селективен централен серотонинов агонист - WAY163909 и Ro60-0175.
3. Да се проследи динамиката на телесното тегло, при приложение на периферния серотонинов инхибитор LP533401 при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar) и да се сравни с контролна група.
4. Да се проследи динамиката на телесното тегло, при приложение на селективния централен серотнинов агонист WAY163909 при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar).
5. Да се проследи динамиката на телесното тегло, при приложение на селективния централен серотонинов агонист Ro60-0175 при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar).
6. Да се определят промените на плазмените нива на кръвна захар, имунореактивния инсулин, НОМА - индекс, лептин и грелин, при приложение на периферния серотонинов инхибитор LP533401 при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar).
7. Да се определят промените на плазмените нива на кръвна захар и имунореактивния инсулин и НОМА - индекс, при приложение на селективния централен серотонинов агонист WAY163909 при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar).
8. Да се определят промените на плазмените нива на кръвна захар, имунореактивния инсулин и НОМА - идекс, при приложение на селективния централен серотонинов агонист Ro 60-0175 при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar).
МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ
Експериментални животни:
За целите и задачите на проведените експериментални изследвания се използваха полово-зрели мъжки плъхове порода Wistar (Вистар), доставени от централен вивариум. Опитите се проведоха при спазване на стандартните условия за отглеждане, храна и вода. Експериментите бяха извършени спрямо Международните Насоки и Принципи на Експерименти с Животни (International Guiding Pricipals for Animals Research), както и етичните принципи при планиране и провеждане на експериментите според КЕНИМУС (Комисия по Етика на Научните изследвания при Медицински Университет).
Фармакологични методи:
Експериментален модел, изследващ ролята на периферния серотонин при затлъстели и диабетни плъхове порода Вистар (Wistar), с използване на периферен серотонинов инхибитор LP533401. Експериментите in vivo се проведоха върху 40 мъжки плъхове порода Wistar (Вистар) със средно тегло 200-230 грама, при взимаме на животните от централен вивариум. При провеждането на опитите се спазваше циркадният ритъм (12 ч. светло/12 ч. тъмно). Поддържаната температура на околната среда по време на експериментите беше 22±1C. Плъховете бяха разделени в 2 групи - плъхове с индуцирано затлъстяване и диабет и здрави плъхове (контрол група). Индуцираното затлъстяване беше постигнато чрез приложение на висока калорийна кафетерийна диета („cafeteria diet” (CAF)), която включваше храна с високо съдържание на мазнини и въглехидрати, както към нея беше прибавян и глюкозо-фруктозен сироп – high fructose corn syrup (HFCS 55), в продължение на 8 седмици, в сравнение със стандартен хранителен режим на контролната група. Кафетерийната диета включваше храна с високо съдържание на мазнини и въглехидрати в съотношение - мазнини 30%, въглехидрати 57% и протеини 13% - общата енергийна плътност на комбинираната високолипидна- високовъглехидратна храна беше 4298 ккал/кг, докато на храната давана на контролната група беше около 2908 ккал/кг. Глюкозо-фруктозеният сироп – high fructose corn syrup (HFCS 55) е със съдържание 55% фруктоза, 42% глюкоза и 3% висши захариди. Съставът и хранителната стойност на кафетерийната диета може да бъде открита в Таблица 2. Опитните животни в групата, в която се целеше развитие на затлъстяване, имаха достъп до храна през цялото денонощие, като единствено хранителния им прием беше ограничаван в часовете преди взимане на кръв за изследвания. Освен хранителния режим с високо съдържание на мазнини и въглехидрати, основно обусловен от различни видове ядки и храни с рафинирани захари и мазнини (чипсове и сладки изделия), на опитните животни беше предоставен глюкозо-фруктозен сироп – high fructose corn syrup. Според редица автори глюкозо-фруктозен сироп води до бързо развитие на затлъстяване, в рамките на от 2 до 10 седмици, при опитни животни [204].
//
Summary
1. The role of peripheral serotonin in obese and diabetic Wistar rats studied by using of peripheral serotonin inhibitor - LP533401.
Background and aims: Although 95% of serotonin is produced in the periphery, its functions have been ignored until now. Recently it became clear that the serotonin system in the periphery regulates multiple physiological aspects independently of the brain-derived serotonin. In particular, peripheral serotonin plays a pivotal function in the regulation of glucose and lipid homeostasis by acting on different organs and cell types. Serotonin produced in pancreatic b- cells promotes insulin secretion and during pregnancy also b-cell proliferation. Serotonin produced in the intestine acts on the liver to promote gluconeogenesis and to suppress hepatic glucose uptake, and on white adipocytes to promote lipolysis and to suppress glucose uptake, adiponectin production and insulin action. Serotonin produced directly in the adipocytes suppresses thermogenesis and glucose uptake in another functional type of fat-brown adipose tissue. Moreover, serotonin might act directly on muscle to promote glycolysis, and it promotes cytokine production in macrophages. This plethora of actions of peripheral serotonin is being recently unraveled by studies utilizing cell-specific deletion approaches to target specific receptors or rate-limiting enzymes for serotonin synthesis. With our study, we want to see how peripheral serotonin affects hyperglycemia, peripheral insulin resistance and obesity in rats.
Materials and methods: Serotonin is a crucial factor supporting pancreatic b-cell function, using the Tph1 inhibitor - LP533401 (peripheral serotonin inhibitor), in our experiments, aiming to suppress serotonin synthesis in intestinal enterochromaffin cells and in pancreatic b-cells of experimental animals. We used forty Wistar rats separated into 2 groups- rats with obesity and diabetes and healthy rats (control group). Each of these groups was separated in other 2 - one with a daily intraperitoneal injection of LP533401 (0,5 mg/kg) and one without. In 4 weeks period, we were tracking blood glucose levels, insulin secretion and rats’ weight. The differences in the mean values among the groups are greater than would be expected by chance; there is a statistically significant difference (P = <0,05) using the SPSS program.
Results: It was shown that after the application of LP533401 the weight of the rats in the diabetic and obese group rats decreased by 3,6% (P<0,01). In the diabetic and obese rats group in which LP533401 was applied we registered a reduction of hyperglycemia (blood glucose over 7,0 mmol/l) by 50,0% (P<0.001), comparing the results before the start of using LP533401 and 53,6%(P<0,001) comparing with diabetic and obese rats group in which we were not using LP533401. The research also shows decreasing in insulin resistance by 34,8 % (P<0,01), the levels of ghrelin decreased by 12,2% and leptin levels decreased by 54,1% (P<0,01) in diabetic and obese rats group using LP533401 compering with the results at the beginning of the study.
Conclusion: Using LP533401 inhibitor for the treatment of obesity and obesity-induced diabetes in male Wistar rats, LP533401 can significantly reduce hyperglycemia, peripheral insulin resistance, and levels of ghrelin and leptin and further reducing body weight not only in the obese and diabetic rats group but also in the control group.
2. The role of serotonin in the central nervous system in obese and diabetic Wistar rats studied by using central brain serotonin inhibitors - WAY-163909 and Ro 60-0175.
Background and aims: Obesity can be caused because of reduction in energy expenditure and /or increased caloric intake. Total calorie intake has increased in recent decades and studies on eating behavior have reported increased intake of foods rich in fats and sugars. Many regulatory pathways for food intake, including those that use serotonin as a neurotransmitter, are affected by obesity or by hypercaloric diets. Summarizing the data known so far, it can be said that reduced serotonergic signaling and low availability of SERT are associated with hyperphagia and obesity. Because of these facts, it is important to know brain serotonin mediation affects hyperglycemia, peripheral insulin resistance and obesity in rats models.
Materials and methods: WAY-163909 is a novel 5-hydroxytryptamine (HT)(2C) serotonin) receptor-selective agonist that we used in our study. We used forty Wistar rats separated into 2 groups- rats with obesity and diabetes and healthy rats (control group). Each of these groups was separated into other 2 - one with h daily intraperitoneal injection (i.p.) of WAY-163909 (3 mg/kg) and one without. In 4 weeks period, we were tracking blood glucose levels, insulin secretion and rats’ weight. The differences in the mean values among the groups are greater than would be expected by chance; there is a statistically significant difference (P = <0.05) using the SPSS program.
Results: It was shown that after the application of WAY-163909, the weight of the rats in diabetic and obese group rats decreased by 5,5 % (p<0,05), and by 2,56% in the control group using the agent. In the diabetic and obese rats group in which WAY-63909 was applied, we registered a reduction of hyperglycemia (blood glucose over 7,0 mmol/l) by 35,4% (P<0,05) comparing the results before the start of using WAY-63909, which is greater in the rats which reduce more body weight. The research also shows decreasing in insulin resistance by 42,1 % (P<0,01) in the diabetic and obese rats group using WAY-163909.
Conclusion: Using WAY-163909 for the treatment of obesity and obesity-induced diabetes in male Wistar rats, WAY-163909 significantly reduces body weight hyperglycemia and peripheral insulin resistance. In the study was registered reducing of body weight not only in the obese and diabetic rats group but also in the control group.
Materials and methods: Ro60-0175 is a selective serotonin agonist in the central nervous system that we used in our study. Forty Wistar rats separate into 2 groups - rats with obesity and diabetes and healthy rats (control group). Each of these groups was separated in other 2 - one with a daily intraperitoneal injection (i.p.) of Ro60-0175 (1 mg/kg) and one without. In 4 weeks, we were tracking blood glucose levels, insulin secretion and rats’ weight.
Results: It was shown that after the application of Ro60-0175, the weight of the rats in the diabetic and obese group decreased by 5.5% (p<0.05), and by 2.56% in the control group and no significant dynamic in the groups without daily intraperitoneal injection of Ro60-0175. In the diabetic and obese rats group in which Ro60-0175 was applied, we registered a reduction of hyperglycemia by 35.4% (p<0.05) comparing the results before the start of using Ro60-0175, which is greater in the rats which reduce more body weight. The research also shows decreasing in insulin resistance by 42.1% (P<0.01) in diabetic and obese rats group using Ro60-0175.
Conclusion: Using Ro60-0175 for the treatment of obesity and obesity-induced diabetes in male Wistar rats, Ro60-0175 significantly reduces body weight and hyperglycemia and peripheral insulin resistance.
Investing in serotonin mediation through the prism of metabolic disorders is a topic that will be relevant in the next years. Accumulated numerous pieces of evidence about the biochemical, physiological and pathophysiological processes in which serotonin mediation is involved are a main point for the search for new pharmacological agents affecting these processes. In our research, for the first time, we systematically presented the action of brain serotonin mediation, in the context of its importance in metabolic processes. Of course, more detailed research is needed on the action of serotonin, both in the periphery and in the central nervous system, in order to be able to make new classes of medications for the treatment of diabetes, dyslipidemia, obesity and other metabolic disorders.
Описание
Ключови думи
фармакология; метаболизъм - влияние на лекарства; серотонин – фармакокинетика // pharmacology; metabolism - drug effects; serotonin - pharmacokinetics