Молекулна диагностика на редки неврологични и офталмологични заболявания в контекста на съвременните генни и геномни технологии // Molecular diagnostics of rare neurological and ophthalmological diseases in the context of modern gene and genomic technologies
| dc.contributor.author | Атемин, Славена Христова // | |
| dc.contributor.author | Atemin, Slavena Hristova | |
| dc.date.accessioned | 2022-12-30T14:11:28Z | |
| dc.date.available | 2022-12-30T14:11:28Z | |
| dc.date.issued | 2022 | |
| dc.description.abstract | РЕЗЮМЕ. Настоящият дисертационен труд е фокусиран върху молекулярно-генетичната диагностика и прилагането на различни технологични подходи при две основни групи заболявания: неврологични (към които спадаха пациенти с гърчова симптоматика или невромускулно засягане) и офталмологични. Използвайки съвременните методи за диагностика (секвениране по Sanger и NGS), беше установена генетичната причина за наблюдаваните клинични симптоми при 43% от насочените пациенти. От групата на неврологичните заболявания, генетично верифицирахме 39% от изследваните пациенти. При пациентите с неврологични заболявания с гърчова симптоматика бяха установени разнообразни генетични варианти, които водят до нарушения в различни клетъчни процеси, като натрупване на неразградени белтъчни агрегати в клетката, лизозомни и пероксизомни увреждания, метаболитни нарушения в цикъла на Кребс и уреен цикъл, както и нарушения в аминоацил-тРНК-синтетазните функции и транспорта на аминокиселини в процеса на белтъчната синтеза. При пациентите с невромускулно засягане бяха детектирани генетични варианти, които водят до нарушаване на белтъци от мускулното съкращение, йонни невронални канали, регулиращи невромускулната сигнализация, както и митохондриални ензими или регулатори, повлияващи експресията на митохондриалния геном или електронния транспорт и производството на АТФ. При 57% от пациентите с редки офталмологични заболявания установихме генетичната причина, която води до нарушена експресия на важни белтъци в ретината или до увреждане на нормалните функции на митохондриите. В допълнение представихме предимствата и недостатъците на всеки един от използваните методи за анализ. С описаните клинични случаи, демонстрирахме кой е най-правилният подход при избора на молекулярно-генетичен анализ с цел верифициране на диагнозата на молекулно ниво. На база на проведените молекулярно-генетични изследвания бяха открити редица непубликувани в световната литература генетични варианти, което показва високата хетерогенност на пациентите от български произход. Обособихме ендемичен ромски регион (региона на с.Осиковица) за заболяването аргиназен дефицит в България. Доказахме честота от 1% на хетерозиготно носителство на варианта c.329+1G>A в ARG1 гена при роми от региона на с.Осиковица. Настоящият дисертационен труд представи необходимостта от прилагане на индивидуализиран подход за генетично верифициране на диагнозата при таргетните пациенти. Това от своя страна подпомага подготвянето на засегнатите пациенти за нови терапевтични подходи на молекулно ниво. В допълнение определяне на носителския статус и идентифициране на рисковите родственици е от основно значение за провеждане на адекватна медико-генетична консултация и семейно планиране. // SUMMARY. The current PhD thesis is focused on molecular-genetic diagnostics based on different technological approaches in two main groups: neurological (consisting of patients experiencing seizures or exhibiting neuromuscular involvement) and ophthalmological diseases (eye diseases). Using modern diagnostic methods (Sanger sequencing and NGS), the genetic cause of the observed clinical symptoms was established in 43% of the tested patients. From the group of neurological diseases, we genetically verified 39% of the tested patients. Diverse genetic variants that lead to abnormalities in different cellular processes, such as the accumulation of undegraded protein aggregates in the cell, lysosomal and peroxisome disorders, metabolic abnormalities in the Krebs cycle and urea cycle, as well as disorders in the aminoacyl-tRNA synthetase functions and amino acid transport in the process of protein synthesis, were found in patients with neurological diseases with seizure symptoms. Genetic variants that lead to disruption of muscle contraction proteins, neuronal ion channels regulating neuromuscular signaling, as well as mitochondrial enzymes or regulators affecting mitochondrial genome expression or electron transport and ATP production were detected in patients with neuromuscular involvement. In 57% of the patients with rare eye diseases, we identified the genetic cause leading to the observed clinical features, which arise as a result of impaired expression of important proteins in the retina or from damage to the normal functions of their mitochondria. Additionally, we have presented the advantages and disadvantages of each of the used molecular-genetic techniques. The described clinical cases have demonstrated which is the most appropriate method in choosing a molecular-genetic analysis in order to verify the diagnosis at the molecular level. Based on the performed analyses, a number of unpublished genetic variants were found. This demonstrates the high heterogeneity of the patients from Bulgarian origin. Аn endemic Roma region (region of the village of Osikovitsa) in Bulgaria for the disease arginase deficiency was established. We proved significant carrier frequency (1% of heterozygous carrier) of the variant c.329+1G>A in the ARG1 gene in people from Roma origin in the endemic region. The present PhD thesis demonstrates the necessity of applying an individualized approach for genetic verification of the diagnosis in the targeted patients. This, in turn, helps preparing affected patients for new therapeutic approaches at the molecular level. In addition, determining the carrier status and identifying at-risk relatives would be of fundamental importance for offering adequate medico-genetic counseling and family planning. | en_US |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10861/2003 | |
| dc.language.iso | other | en_US |
| dc.publisher | Медицински университет - София // Medical University - Sofia | en_US |
| dc.subject | молекулярна биология; диагностика; нервна система - болести - диагностика; очни болести - диагностика; молекулна диагностика; генетична диагностика // | en_US |
| dc.subject | molecular biology; diagnosis; nervous system diseases - diagnosis; eye diseases - diagnosis; molecular diagnostic techniques; genetic techniques | en_US |
| dc.title | Молекулна диагностика на редки неврологични и офталмологични заболявания в контекста на съвременните генни и геномни технологии // Molecular diagnostics of rare neurological and ophthalmological diseases in the context of modern gene and genomic technologies | en_US |
| dc.title.alternative | Molecular diagnostics of rare neurological and ophthalmological diseases in the context of modern gene and genomic technologies | en_US |
| dc.type | Thesis | en_US |
Файлове
License bundle
1 - 1 от 1
Зареждане...
- Име:
- license.txt
- Размер:
- 1.71 KB
- Формат:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Описание: