Молекулни характеристики на факоматози в българия: неврофиброматоза тип 1 и тип 2, комплекс туберозна склероза тип 1 и тип 2 и синдром на von Hippel-Lindau
| dc.contributor.author | Глушкова/Glushkova, Мария Цанева/Maria Tsaneva | |
| dc.date.accessioned | 2018-09-07T12:30:21Z | |
| dc.date.available | 2018-09-07T12:30:21Z | |
| dc.date.issued | 2018-09-07 | |
| dc.description | Дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „ДОКТОР“ Област на висше образование: 4. Природни науки, математика и информатика Професионално направление: 4.3. Биологически науки Докторска програма: Молекулярна генетика НАУЧНИ РЪКОВОДИТЕЛИ: Акад. Ваньо Иванов Митев, дм, дбн Проф. Албена Първанова Тодорова – Георгиева, дбн. София, 2018 | en_US |
| dc.description.abstract | РЕЗЮМЕ Настоящият дисертационен труд е насочен към молекулното охарактеризиране на заболявания от групата на Факоматози. Към тях спада Неврофиброматоза тип 1 (NF1), която се дължи на мутации в NF1 гена [Abramowicz and Gos, 2014]. Следва Неврофиброматоза тип 2 (NF2), при което е засегнат NF2 гена [Rouleau et al., 1993, Troffater et al., 1993]. Друг представител от тази група е Комплекс туберозна склероза (TSC). Заболяването може да се развие като резултат от мутации в TSC2 гена или TSC1 гена [Henske et al., 1996; Slegtenhorst et al., 1997]. Синдромът на von Hippel-Lindau е последният представител от тази група, обект на настоящия дисертационен труд. Причинява се от мутации във VHL гена [Latif et al., 1993]. Тези заболявания се унаследяват по автозомно доминантен механизъм. С помощта на модерни молекулни методики за първи път в България бяха генетично верифицирани случаи на NF1, NF2, TSC и VHL. При двадесет и пет от тридесет и пет изследвани семейства или общо при 71% от прицелната група с клинична диагноза NF1 бяха открити мутации в NF1 гена. Пет от откритите 25 генетични варианти са нови за световната литература: две мутации засягащи сплайсинга, малка делеция на пет нуклеотида и дупликация на един нуклеотид. Петият нов вариант беше открит след провеждането на допълнителен анализ на 20 дълбоко интронни варианти в NF1 гена. Бяха открити и две големи делеции: едната герминативна делеция на екзони 37-58 в ДНК изолирана от венозна кръв, а другата соматична делеция на екзони 1-12 в ДНК изолирана от свежа биопсия от неврофибром, като при този пациент беше доказа друга форма на NF1, наречена сегментна NF1 (SNF1). Случаят на соматична мутация е интересен тъй като е единствен по рода си за България и е с генетично верифицирана SNF1 в хода на настоящия дисертационен труд. По отношение на NF2, клинично поставената диагноза беше потвърдена при три от шест изследвани семейства или общо при 50% от случаите. Бяха открити две nonsense мутациите и една нова за световната литература мутация, представляваща in-frame делеция локализирана в домен на белтъка мерлин, в който мутационните събития са изключителна рядкост. Настоящото проучване представлява и първата стъпка по посока на молекулно-генетично охарактеризиране на Комплекс туберозна склероза при български пациенти. Диагнозата беше потвърдена при 94% от анализираната прицелна група. При четирима пациенти бяха открити нови непубликувани TSC2 мутации в световната литература, от които две frameshift, една nonsense и една голяма делеция на 16 екзона. В TSC1 гена бяха открити две непубликувани мутации, една nonsense и една frameshift. В допълнение, бяха открити и 13 описвани в литературата, патогенни варианти в двата гена, от които седем в TSC2 гена и шест в TSC1 гена. В рамките на настоящия труд бяха изследвани и 12 пациента с клинична диагноза VHL. В анализираната група бяха открити пет мутации във VHL гена, като една от тях е нова за световната литература, представляваща първото комплесно мутационно събитие в този ген. Останалите четири мутации открити при изследваните български пациенти са добре известни и описани в световната литературата, свързани с типичната клинична картина на заболяването. Диагнозата беше потвърдена при 42% от изследваните пациенти. В хода на настоящия дисертационен труд бяха проведени молекулно-генетични изследвания върху общо 146 лица, като общо 50% от засегнатите семейства бяха генетично верифицирани, генетично консултирани и са подготвени за пренатална диагностика. Молекулно-генетичният анализ на NF1, NF2, TSC2, TSC1 и VHL гените ще даде възможност българските пациенти да бъдат рано и прецизно диагностицирани на ДНК ниво, което е от изключително значение за генетично верифициране на диагнозата и назначаване на адекватна терапия при заболявания с припокриваща се фенотипна изява, каквито са Факоматозите. Идентифицирането на генетичния вариант, причиняващ патологията в семейството е ключов момент и за изясняване на носителския статус на родствениците, които имат риск да развият и/или да предадат съответния генетичен дефект в поколението си. Това е важна предпоставка за адекватно семейно планиране и генетично консултиране на засегнатите семейства. ***** SUMMARY The present doctoral thesis is focused on the molecular characterization of diseases from the group of Phakomatosis. They include Neurofibromatosis type 1 (NF1), caused by mutations in the NF1 gene [Abramowicz and Gos, 2014]. The second target is Neurofibromatosis type 2 (NF2) which affects NF2 gene [Rouleau et al., 1993, Troffater et al., 1993]. Another representative of this group is Complex Tuberculous Sclerosis (TSC). The disease may develop as a result of mutations in the TSC2 gene or the TSC1 gene [Henske et al., 1996; Slegtenhorst et al., 1997]. Von Hippel-Lindau's syndrome is the final subject of the study. It is caused by mutations in the VHL gene [Latif et al., 1993]. These diseases are inherited by autosomal dominant mechanism. By means of the latest molecular technologies, different cases NF1, NF2, TSC and VHL were genetically verified for the first time in Bulgaria. In 25 out of 35 investigated families or a total of 71% of the target group with clinical diagnosis NF1 mutations were found in the NF1 gene. Five of the 25 genetic variants in this gene are novel for the literature: two mutations affect splicing, a small deletion of five nucleotides, and duplication of one nucleotide. The fifth novel variant was discovered by additional testing for 20 deep intronic variants in the NF1 gene. In addition, two large deletions were also found: one germinative deletion of exons 37-58 in DNA isolated from venous blood, and the other somatic deletion of exons 1-12 in DNA isolated from a fresh neurofibroma biopsy. In the last patient another form of NF1 was proven, called segmental NF1 (SNF1). This case with somatic mutation is interesting because it is unique for Bulgaria and SNF1 was genetically-verified in the course of the present study. Regarding NF2, the clinical diagnosis was confirmed in three out of six investigated families, 50% of the cases. Two nonsense mutations and one novel mutation were found. The novel mutation is in-frame deletion localized in a domain of the merlin protein where mutational events are extremely rare. The present study was the first one focused on the molecular-genetic characterization of Complex Tuberous Sclerosis in Bulgarian patients. The diagnosis was confirmed in 94% of the patients from the analyzed group. In four patients novel TSC2 mutations were found: two frameshift, one nonsense mutation and one large deletion of exons 1-16. Two novel mutations were found in the TSC1 gene: one nonsense and one frameshift. In addition, 13 pathogenic variants were found in both genes, seven in the TSC2 gene and six in the TSC1 gene, all of them are known in the literature. We also examined 12 patients with the clinical diagnosis of VHL. Five mutations were found in the VHL studied group; one of them is novel and represents the first complex mutation event in this gene. The remaining four mutations found in the Bulgarian group are well known and described in the literature in relation to the typical clinical picture of the disease. The diagnosis was confirmed in 42% of the investigated patients. Within the course of the present study a total of 146 patients were genetically tested and 50% of the affected families were genetically verified; they were offered genetic counseling and they were prepared for prenatal diagnosis. Molecular genetic analysis of NF1, NF2, TSC2, TSC1 and VHL genes will allow the Bulgarian patients to be diagnosed early and accurately at the DNA level, which is extremely important for genetic verification of the diagnosis and for adequate therapy of such diseases with overlapping phenotypic manifestations, like Phakomatosis. The identification of the genetic variant causing the pathology in the family is a key point for the clarification of the carrier status in relatives who are at risk to develop the disease and to transmit the genetic variant in their offspring. This is an important prerequisite for adequate family planning and genetic counseling in the affected families. | en_US |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10861/1460 | |
| dc.language.iso | other | en_US |
| dc.subject | Заболявания от групата на Факоматозите; Неврофиброматоза тип 1 и 2; Комплекс туберозна склероза; Синдром на von Hippel-Lindau; молекулно-генетично охарактеризиране; семейно планиране | en_US |
| dc.subject | Phakomatosis group diseases; Neurofibromatosis types 1 and 2; Complex Tuberculous Sclerosis; Von Hippel-Lindau's syndrome; molecular-genetic characterization; family planning | en_US |
| dc.title | Молекулни характеристики на факоматози в българия: неврофиброматоза тип 1 и тип 2, комплекс туберозна склероза тип 1 и тип 2 и синдром на von Hippel-Lindau | en_US |
| dc.type | Thesis | en_US |
Файлове
License bundle
1 - 1 от 1
Зареждане...
- Име:
- license.txt
- Размер:
- 1.71 KB
- Формат:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Описание: